故事发生在1954年，军官泰迪和同伴查克被派去调查一个从精神病院失踪的女凶犯的下落。精神病院的所在地就在关门岛上，它主要收治那些有精神疾病的罪犯们。但是在医院平静的外表下，似乎隐藏着许多秘密。泰迪和查克越接近真相，一切就变得越难以捉摸，而他们也越来越感到自己正被推向崩溃的边缘…… 联邦执法官泰德·丹尼尔（莱昂纳多·迪卡普里奥 饰）和上级新派来的搭档查克（马克·鲁弗洛 饰）奉命上岛调查此事，主管医生考利接待了他们并负责协助调查。而泰德此行前来还有一个隐秘的目的——寻找让妻子（米歇尔·威廉姆斯 ）葬身火海的凶手莱迪斯。故事遵循这条线索展开，寻找失踪之谜、访问医院工作人员与病人、地毯式搜查…… 调查过程中，越来越多的证据证明了泰德的推断，在这66名有档案的精神病罪犯外，还有一名编号 67的人存在，但无论狱警还是医生或者其他病人，对此都矢口否认。泰德深信这个67号就是杀害他妻子的凶手莱迪斯，而且这里一定有一个天大的阴谋，他发誓要将监狱长和主管医生绳之于法。但他的同伴查克提醒他这可能是政府的秘密试验所，而政府派泰德来，是因为泰德在遭受妻子惨死后遗留精神创伤，是他们最好的实验对象，泰德予以否认，说来这里调查此案是他自己申请的，他怀疑导致自己妻子惨死的凶手就被人藏匿在这个岛上，事情变得扑朔迷离。 泰德在调查中偏头疼的症状越来越严重，经常出现幻觉和噩梦，参军时纳粹集中营的惨象不断闪现在他眼前，他发誓不再让纳粹的行径出现在这里。从山崖一处隐秘的山洞，他发现了失踪的女犯人雷切尔，雷切尔告诉他，她本来是这里的精神病医生，政府在这里进行惨无人道的活体实验，她无法接受事实，被其他人设计陷害，被当作“精神病人”看押起来，她才设计逃跑的。雷切尔告诉泰德，想解开这个秘密，就要去灯塔上，因为那里是这一切的根源。 泰德强忍着头疼和幻觉，潜到灯塔上，却发现只有一个看守，他打晕看守抢过枪冲上顶楼，却发现岛上的主管医生考利一直在等着他的到来，而灯塔上也没有任何进行人体试验的痕迹和证据，只有一间简陋的办公室。考利向泰德说出了所有事情的原因，而他的新搭档查克则解释说自己其实是泰德两年来的首席治疗师希恩，令泰德有如晴天霹雳般震惊。 原来这一切都是泰德的梦，那个神秘的67号病人，泰德一直怀疑的莱迪斯，就是他自己！医生告诉泰德，他的真名叫安德鲁·莱迪斯，他妻子患有精神病在淹死了自己三个孩子后自杀，而他也受到极大的精神创伤，在自我保护的潜意识中，把自己三个孩子忘的一干二净，并创造了一个全新的莱迪斯和那场记忆深刻的火灾，这个被创造出来的“莱迪斯”被他设计成面带刀疤、波斯猫眼、十恶不赦的凶手；他自己则是一个退伍后从警，和妻子恩爱又加的模范丈夫“泰德”，只有在他做梦和出现幻觉的时候，都是他原本的记忆。 而这一切行为，都是考利医生为了医治泰德的病症和配合他的意识而制造的一场戏剧，希望他能自己从中解脱出来，考利医生深信这种方法可以治愈大部分精神病人，泰德(莱迪斯)想反击考利医生的“陷害”，却发现自己越来越无力，越来越迷茫。考利医生告诉他，如果他还不能清醒过来，依旧认定自己是好人“泰德”，那将不得不对他进行“道德性措施”，就是杀了他。因为他自从来到这个岛上，几乎伤害了所有的护卫、医生和病人，他自己却一无所知，经受过特殊训练且在战争中长期在火线，危险性非常大。泰德从头到尾脑海中闪过许多片段，他终于知道了这都是真的。 到了检验考利医生诊断是否有效的时候，他的治疗师希恩问他“你现在感觉怎么样？”，泰德回答 “我要带你逃出这个鬼地方，查克”。“查克”的称呼让希恩医生误以为泰德(莱迪斯还是沉浸在幻觉中，无法从精神分裂中清醒过来，于是只得向一旁等待的众人无奈的摇了摇头。此时考利医生沮丧无奈的放弃了，只得妥协并同意执行之前约定的“道德性措施”---将泰德(莱迪斯）处死。其实此刻泰德(莱迪斯）已经明了一切，泰德最后向希恩问了一句意味深长的话：“像怪物一样活着还是像好人一样死去？”最终他选择了像好人一样死去，不愿继续生活在痛苦之中。此时希恩医生已经意识到了什么，最后喊了声“泰德”。但是男主角没有回头，因为此刻只剩下清醒并决然寻求解脱的莱迪斯。于是几名医生和监狱长带走了他，电影的最后是悲鸣的配乐和寂静的灯塔……