话说在很久很久之前（故事的开场发生在第一集《怪物史莱克》的前面）的遥远王国里，一个叫Rumpelstiltskin（沃尔特·道恩配音）的精灵本来正得意的计划着一件“好事儿”：他能够解除菲欧拉公主（卡梅隆·迪亚茨配音）的怪物魔咒，而他想要换取的，则是整个遥远王国的统治权。本来他已经成功的威逼利诱菲欧拉国王和王后交出统治权，可是，一个胖乎乎的绿头怪却解除了菲欧拉的魔咒，而且，还让菲欧拉一直心甘情愿的做一名怪物！于是Rumpelstiltskin的计划完全砸锅，气急败坏的他决定再计划一个名为“向史莱克复仇！”的阴谋…… 若干时日过去了（现在，故事又发生在《怪物史莱克3》之后），史莱克（麦克·梅尔斯配音）开始了他平静而无聊的生活，每天就是无所事事，还有和川流不息的游客们的合照……史莱克开始有些怀念起原来做怪物的日子了。正在这时候，他成功的解救了在马车事故里“险些身亡”的Rumpelstiltskin，Rumpelstiltskin为了“报答”史莱克，递给他一份契约，并且告诉他，只要签下这份契约，就可以让史莱克再做一天的怪物。开心的史莱克毫不犹豫的签下了这份名为“一天换一天”的协议。结果，意想不到的事情发生了…… Rumpelstiltskin的魔法起效了，史莱克重新变成人见人恨的怪物，但是整个世界都被改变了：怪物们都被新的遥远国王抓了起来，这位新国王就是Rumpelstiltskin，而驴子成了国王的马车夫，姜饼人成了角斗士，穿靴子的猫胖得连跑几步路都上气不接下气，菲欧拉公主更是根本不认识史莱克……Rumpelstiltskin告诉史莱克，这个世界已经彻底改变了，史莱克是不属于这个世界的人，24小时一过，史莱克就会彻底从世界上消失掉。于是，为了拯救世界……当然，更重要的是拯救自己，史莱克踏上怪物斗精灵的险恶之路……