威尔·格拉汉姆（爱德华·诺顿）是一名FBI调查员，正奉命调查一起连环杀人案。凶手在杀死被害人的同时都要切掉被害人的某一块人体组织，威尔怀疑凶手出于某种未知的精神原因而把割走的部位吃掉了。由于凶手异常狡猾且可能有精神方面的问题，于是威尔求助于著名的心理医生汉尼拔，与他一起分析案情。然而令他意想不到的是凶手正是这位看似高雅的心理学家。汉尼拔把威尔看成是他游戏中的一枚棋子，故意将威尔引入歧途，让他相信凶手有某种心理障碍，这使得威尔的工作往往都绕进了死胡同。直到一次偶然的机会，威尔意识到凶手的目的可能是吃掉被害人的一部分。他第一时间找到汉尼拔交换意见，并质问汉尼拔为什么没有想到这点，汉尼拔意识到威尔已开始怀疑他，便想杀死威尔，打斗中两人都受重创。汉尼拔被判无期，被关进巴尔蒂摩精神医院中。威尔则隐退，过起闲云野鹤的生活。 若干年后，旧日同事杰克的突然来访打乱了他平静的生活——又一个变态连环杀手出现了，他被称为“牙仙”，从其作案的手法来看，又是涉及心理方面的案件。杰克希望威尔能够出山协助调查，威尔因为心中的阴影只是勉强答应。一段调查过后威尔只是帮助发现了同事们没有发现的半个指纹，他向杰克提出退出，杰克却要他求助于汉尼拔，威尔虽不情愿，但出于良心和责任感威尔还是决定一试。 两个老朋友又见面了，汉尼拔很快占据了主动，他知道威尔来找他的目的，并从与威尔的对话中了解到了威尔心中的恐惧，为了达到他向威尔复仇的目的，他答应提供意见以至于能把威尔拖下水。 几次接触，汉尼拔都对威尔有所启发，然而汉尼拔显然又在故技重施，他在拖延时间，并借助机会搞清了威尔的家庭住址，还想通过报纸告诉给变态杀手。还好事先被威尔及其同事看破，转移了威尔的家人。为此精神病院没收了汉尼拔的书，更加限制了他的自由。缺少了汉尼拔的意见，案情还是一筹莫展，无奈，威尔再次找到汉尼拔，想用汉尼拔的书和自由时间来换取最终的答案，汉尼拔却告诉他答案就在他的手里，威尔继续搜寻资料，终于在家庭录像中找到凶手的藏身之地，纯色公司，而牙仙也发现了威尔，于是他带着自己的女友回到家中，在女友面前自杀，一切似乎结束。 就在威尔一家在家中休息的时候，验尸报告发现死者不是牙仙，他没有自杀，那个尸体不是他的，他的女友是瞎子，以为他是开枪自杀了，其实她摸到的是那个已经死了的男人的尸体，他又用枪轰了那个男人的头。 威尔也发现了牙仙来到他的家里，最终威尔用牙仙的心理阴影刺激他，使之暴怒，制伏了凶手。