《疑神疑鬼》找来大S和金马影帝刘烨共同演出。大S首次演出大银幕，便挑战这样一个角色，她坦言压力很大：“虽然已经熟读剧本，但对于这个角色仍然没有太大的把握，很担心无法演好妈妈的角色，加上这个妈妈精神有些不正常，很难演。”
大S在片中扮演一个精神分裂的人，刘烨则是活在大S幻想中的一个画家，围绕两人之间出现了众多虚虚实实的令人毛骨悚然的事情。爱玩的刘烨却要极力营造恐怖的气氛。趁着拍摄的空隙，他拉住大S非要给她讲鬼故事。“传说某个城市中的一个楼房里有鬼，有一次，我们在这个城市里拍戏，剧组里有一个胆子很大的人，一天午夜，她走进了这个楼房……”故事很恐怖，但是大S却一点都没有害怕的意思。刘烨惊讶了，“看不出，你很厉害呀。”“当然了，其实，这个故事我早就听过了，当时我差点哭了。”
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